Potencial daño al ADN por CRISPR ha sido “seriamente subestimado”, dice un nuevo estudio.

 

Desde los primeros días de la era de CRISPR-Cas9, los científicos han sabido que el primer paso en cómo modifica genomas — cortando ADN — crea un desastre enorme: reparadores de células frenéticamente intentan arreglar los cortes, tirando trozos de ADN al azar a la brecha y eliminando otros pedazos al azar. Una investigación publicada el lunes sugiere que eso es sólo la punta del iceberg: CRISPR-Cas9 puede causar un caos genético significativamente más grande de lo que los expertos creían. El estudio concluye, lo suficiente para amenazar la salud de cualquier paciente que reciba terapia basada en CRISPR.

Los resultados llegan justo después de otro estudio que encontró otro problema relacionado: algunas células tratadas con CRISPR pueden perder la llave para el mecanismo anti-cáncer, por lo que pueden iniciar tumores. El daño del ADN encontrado en el nuevo estudio incluye cientos de bases del ADN, incluyendo partes lejanas a la modificación. Algunas de las modificaciones pueden silenciar genes que deberían estar activos y activar genes que deberían estar silenciados, incluyendo genes que causan cáncer.

El desastre que CRISPR causa en el ADN ha sido “seriamente subestimado”, dice el genetista Allan Bradley del Instituto ingles Wellcome Sanger, quien lideró el estudio. “Esto debería ser un llamado de atención“.

Las principales compañías que usan CRISPR se han revuelto para minimizar los daños de la última amenaza, de lo que esperaban sería un negocio multi-billonario — y bajaron sus precios de stock. A los primeros 20 minutos del lanzamiento del estudio, tres importantes empresas publicas perdieron más de $300 millones de dólares en valor.

Compañías cuestionan si es que el daño reportado en el estudio aplicaba al tipo de células a las que planearían aplicar CRISPR. Pusieron énfasis en que: si el desorden genético es común, entonces debería haber sido encontrado en anteriores métodos de edición de genoma, como en ZFN y TALEN. Además, insisten que están revisando el caso.

No somos muy optimistas frente a esto“, dice el genetista Tom Barnes, director de innovación en Intellia. Para los experimentos en ratones, Intellia analiza genomas modificados por daño colateral, ambos alrededor de la edición y cientos de docenas de letras de ADN más lejanas. Él dice: “pero no hemos visto ninguna transformación (que cause cáncer) en esas células, incluso con todas las modificaciones que hemos introducido“.

En una declaración, la portavoz de Editas Cristi Barnett dijo que la posibilidad de caos genético por CRISPR es un “tópico interesante” que la compañía “activamente examina”. El reportado desastre en el ADN, ella dice, no es “específicamente problemático en nuestro trabajo para hacer medicina basada en CRISPR“. CRISPR Therapeutics no respondió a las solicitudes de comentarios.

Científicos académicos fueron menos desdeñosos con el nuevo estudio, en Nature Biotechnology. Un desarrollador líder en CRISPR lo llamó “muy bien hecho y creíble“, “una nota de precaución a la comunidad (que edita genes)“, y consistente con otras investigaciones que muestran que los cortes en el ADN que CRISPR hace, llamada rotura bicatenaria, “pueden inducir el tipo de reorganización del ADN y eliminaciones que reportan“. Pidió que no fueran identificados para así no afectar las relaciones de negocios con compañías editoras de genoma.

Pero de la misma manera que los críticos del último mes preguntaron, si células modificadas por CRISPR pueden iniciar cáncer, por qué ratones no habían resultado con tumores, por lo que científicos levantaron similares preguntas acerca del nuevo encuentro de este caos: ¿Porqué científicos no lo ven cuando analizan el ADN de células tratadas con CRISPR?

Encuentras lo que buscas“, dice Bradley. “Nadie está buscando el impacto (de estos cambios de ADN) en otros genes“. Y unos pocos estudios llevaron a cabo una secuenciación completa de células tratadas con CRISPR. Además, científicos típicamente buscaban por alguna de las formas del daño colateral que encontró el estudio de Sanger — eliminación de cientos de bases de ADN (las Adeninas, Timinas, Citosinas y Guaninas de la doble hélice) — usando una técnica estándar llamada PCR, que hace millones de copias de ADN. Pero para funcionar, PCR debe ser enlazado a un sitio de unión en el ADN; CRISPR a veces elimina este sitio de unión, dijo Bradley, cuyo equipo usó una diferente técnica para analizar la doble hélice por daño colateral de CRISPR.

Los científicos de Sanger no lograron encontrar daño colateral en el ADN por CRISPR. Mientras que investigaban cómo CRISPR podría cambiar una expresión de gen, una “cosa rara” apareció, dijo Bradley: el ADN objetivo fue precisamente cambiado, pero eso detonó una reacción en cadena que sumergió genes muy distantes al objetivo. Por esto, los científicos cambiaron rumbo.

Cuando apuntaron CRISPR a diferentes objetivos en células madre de embriones de ratones, células que hacen sangre en ratones y células humanas de la retina, “extensivo daño en el objetivo fue un resultado común“, escribieron en su publicación. En un caso, el genoma en más o menos de dos tercios de las células tratadas con CRISPR mostraron el caos que se esperaba a pequeña escala, pero 21% del ADN tenía eliminaciones de más de 250 bases y de más de 6000 bases de largo.

Desde usos terapéuticos de CRISPR podría modificar el genoma de miles de millones de células en, por ejemplo, el hígado de un paciente, hasta el raro daño en el ADN “hace poco probable que una o más células editadas sean dotadas con una importante lesión que causa enfermedades“, escribieron los científicos.

Nature Biotechnology tomó un año para publicar la publicación, luego de preguntar a Bradley numerosas variaciones de “¿estas seguro?” y “¿consideraste esto?” y pidiéndole que probara con experimentos adicionales, Bradley dijo. Todos los resultados sostuvieron la idea.

El único ensayo clínico en EE.UU usando células tratadas con CRISPR, comenzó a reclutar pacientes este año. Usará CRISPR para hacer que células inmunes — tomadas de pacientes con cualquiera de cuatros tipos de cáncer — ataquen moléculas en la superficie de los tumores de cáncer. Al preguntar que planes de análisis de genoma planea hacer, el investigador principal Dr. Edward Stadtmauer de la Universidad de Pensilvania dijo, “estamos haciendo pruebas extensas tanto en el producto celular final como las células dentro del paciente“.

La posibilidad de consecuencias adversas en las células tratadas con CRISPR, ha causado que algunos oficiales de compañías digan , por ejemplo, si la terapia cura una grave enfermedad de un niño, pero incrementa el riesgo de cáncer, podría ser un intercambio aceptable.

Ese argumento podría prevalecer. En 2003, sin embargo, cuando un niño en una prueba de terapia de genes en Francia desarrolló leucemia porque el gen reparador cayó en el lugar equivocado en su genoma y activó un gen que causa cáncer, detuvo el desarrollo de la terapia en ambos lados del Atlántico por muchos años.

Traducido por: Ducci

Autor: Sharon Begley

Potential DNA damage from CRISPR has been ‘seriously underestimated,’ study finds

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